我们已经找到了一种激活大脑废物处理系统的新方法，并且还表明我们可以有效地使用药物来激活该系统并在小鼠模型中延缓疾病。”CUMC和NYSPI病理学研究负责人“这已经为治疗阿尔茨海默病和许多其他神经退行性疾病开辟新途径的潜力，”KarenE说。“
该研究中使用的药物是咯利普兰，它不适合人类使用，因为它会引起恶心。然而，没有令人恶心副作用的类似药物可能很快就会在临床试验中进行测试。
咯利普兰激活大脑的废物处理系统，消除多余的Tau蛋白。
为了保持健康，脑细胞必须不断清除旧的或受损的蛋白质，这项工作是由称为蛋白酶体的小型桶状分子复合物完成的。蛋白酶体将旧的和受损的蛋白质作为垃圾处理，以便它们可以回收成新的蛋白质。在神经退行性疾病中，例如阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病，标记为“破坏”的蛋白质在大脑神经元中积聚，表明神经元细胞的蛋白酶体受到损害。
研究人员利用转基因小鼠首次证明，tau蛋白会粘附在蛋白酶体上并减慢蛋白质的加工速度。
该研究的第一作者、CUMC病理学和细胞生物学系的助理研究科学家NaturaMyeku博士说：“在异常蛋白质积累的疾病中，蛋白酶体会带来一个大问题。”“我们对tau蛋白的研究表明，在患病的大脑中，蛋白酶体存在缺陷，无法处理蛋白质。”
咯利普兰治疗激活蛋白酶体并恢复蛋白质加工。该药物还将患病小鼠的记忆力提高到健康小鼠的水平。
咯利普兰此前已在小鼠身上进行过测试，已知可以改善记忆力。但新的研究表明，这种药物具有一种以前未知的功能：在蛋白酶体中产生物理变化，从而增加其活性。
“我们发现了蛋白酶体被激活的机制，”Myeku博士说。“然而，我们还没有完全了解这些变化如何将蛋白酶体转变为能够从大脑中去除有毒蛋白质的超能力。”现在令人兴奋的是，我们知道大脑蛋白酶体可以被修复，这将使我们能够开发出更好的药物。”
以这种方式作用于蛋白酶体的药物应该可用于治疗由异常蛋白质积累引起的任何神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病、额颞叶变性、亨廷顿病和帕金森病。
达夫博士指出：“尽管进行了大量工作，我们仍然不确定哪种形式的特定蛋白质对大脑有毒。这使得开发治疗神经退行性疾病的药物变得困难。在阿尔茨海默病中，问题很复杂，因为患者的大脑中可能积累了多种类型的异常蛋白质，包括淀粉样蛋白、tau、-突触核蛋白和TDP43，我们认为功能良好的蛋白酶体将能够将其全部清除。”
“达夫博士团队令人兴奋的研究增进了我们对蛋白酶体系统的基本理解，提供了一种修复该系统并有可能减轻神经退行性疾病症状的方法。”美国国立卫生研究院国家神经疾病和大脑研究所中风研究所项目主任罗德·科里沃博士说。
